¿Se Puede Rescatar Algo Positivo de la Convivencia con Agresores Parasitarios?

La enfermedad de Chagas es endémica en 21 países, con cerca de 8 millones de personas infectadas. Originalmente se limita a América Latina, donde el protozoo causante, el Trypanosoma cruzi, se transmite principalmente por las fecas de insectos triatominos hematófagos (vinchucas). Ahora, la enfermedad se ha globalizado, ya que afecta a cientos de miles de personas, principalmente inmigrantes de América del Sur, de los EEUU, Canadá, Europa, Oceanía y Asia. Allí, la transmisión es a través de productos sanguíneos, trasplantes, transplacentaria o por alimentos contaminados con parásitos provenientes de las fecas del vector.

La enfermedad se trata con Benznidazol o con Nifurtimox, eficaces en hasta el 80% de los casos agudos. No son eficaesen los crónicos; tienen efectos secundarios severos y los parásitos desarrollan resistencia a estas terapias.

¿Es todo negativo cuando se convive con T. cruzi?

El cáncer es una manifestación de un silenciamiento aberrante de la inmunidad protectora vigilante contra "lo propio alterado". Hace más de ocho décadas, Grigorii Roskin y Nina Klyuyeva, investigadores de la ex Unión Soviética, propusieron que la infección por T. cruzi y el uso de extractos de parásitos son eficaces para el tratamiento del cáncer, tanto experimental como humano.

También describieron un tropismo del parásito por células tumorales. Produjeron una "toxina cancerolítica" (que fue denominada "preparación KR", por sus apellidos), a partir de células lisadas de T. cruzi.

En humanos afectados por una variedad de tumores estas "toxinas", redujeron el dolor, el crecimiento tumoral, el sangrado y la inflamación local. Durante las décadas siguientes, se publicaron múltiples trabajos y la situación, complicada por la Segunda Guerra Mundial y por la Guerra Fría, interrumpió o retrasó el progreso en esta área.

Así, los mecanismos y componentes moleculares parasitarios, responsables del efecto bioterapéutico de la infección, han permanecido desconocidos.

Los inmunólogos Theodore S. Hauschka y Margaret Blair, observaron que ratones cancerosos infectados con una cepa letal de T. cruzi, morían 8-13 días post inoculación, con una considerable pérdida de peso y supresión drástica del crecimiento tumoral. Cuando la infección era tratada, los tumores previamente inhibidos reanudaron su tasa de crecimiento habitual y los animales finalmente morían de cáncer.

Así, la presencia de los parásitos era necesaria para la inhibición del tumor. Sin embargo, la proposición de los autores que el tumor y los parásitos compiten por nutrientes, con la consecuente inhibición del primero, no parece ahora satisfactoria, dada la información acumulada durante los últimos años.

Calreticulina de Trypanosoma cruzi, una molécula con propiedades antiangiogénicas y antitumorales

Muchos componentes del retículo endoplásmico (ER) de la célula, son claves en el desarrollo de inmunidad protectora. La Calreticulina (CRT) es uno de ellos que, a pesar de poseer una señal aminoacídica de retención en el ER, se traslada al medio extracelular, donde cumple, entre otras, funciones antiangiogénicas.

Trabajos de varios laboratorios indican que CRT es un candidato interesante para manipular la inmunidad anticáncer.

Entre los posibles mecanismos moleculares que subyacen a los efectos antitumorales de esta infección, podemos señalar que el parásito utiliza su Calreticulina (TcCRT) para proteger a su hospedero contra agresiones neoplásicas prevalentes.

(Usando un argumento Darwiniano elemental, se puede proponer que el parásito, al proteger a su hospedero, aumenta la posibilidad de expandir su genoma). Son muchas las evidencias experimentales que indican que el crecimiento tumoral requiere del desarrollo de vasos sanguíneos que lo nutran y que eliminen sus desechos. Muchos tumores tienen una capacidad notable para producir una variedad de moléculas que inducen angiogénesis en los tejidos vecinos. Entre muchos otros, son notables el Factor de crecimiento endotelial vascular (en inglés VEGF), los factores ácidos y básicos de crecimiento de fibroblastos (aFGF y bFGF) y el factor de crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas (PD-ECGF).

TcCRT, es translocado desde el ER a la superficie del tripanosoma y ofrece explicaciones alternativas o concomitantes para dar cuenta por lo menos de una parte importante del efecto antitumoral de la infección con T. cruzi.

La antiangiogénesis es actualmente aplicable a una amplia variedad de tumores, con frecuencia como un complemento a otras terapias. TcCRT podría desempeñar un papel antitumoral debido a sus propiedades antiangiogénicas. Durante la infección, los parásitos circulantes podrían interactuar primero con los endoteliocitos, como primera etapa del proceso infectivo celular.

Por interacción directa con las células endoteliales, muy probablemente a través de un receptor tipo "Scavenger", TcCRT translocado a la superficie parasitaria actuaría no solo como un potente inhibidor de la angiogénesis, sino que también mediaría el proceso infectivo endotelial.

Cuando TcCRT translocado a la superficie parasitaria, captura C1 del sistema del complemento (brazo ejecutor principal de la inmunidad innata), lo inactiva (protegiéndose así de las acciones destructoras de este sistema). C1 inactivo, aún unido a la superficie, es usado por el parásito como ligando para reconocer indirectamente a CRT de la célula endotelial, también translocado a su superficie.

Con el fin de analizar el comportamiento de TcCRT y su dominio N -terminal (N- TcCRT) como moduladores de angiogénesis, los estudiamos en diferentes protocolos experimentales en mamíferos:Ex vivo, en ratas; in vitro, en humanos e, in vivo, en aves.

En estos ensayos TcCRT fue en general más eficaz, en términos molares, que HuCRT (Curiosamente, en el ensayo de CAM, el efecto antiangiogénico de TcCRT fue completamente revertido por anticuerpos policlonales contra rTcCRT).

Asimismo, recientemente, hemos determinado que el efecto antitumoral de la infección por T. cruzi se revierte con anticuerpos anti-TcCRT. Se ha establecido así una relación de causalidad formal entre TcCRT externalizado por el parásito y el efecto antitumoral de su infección.

Se explica, entonces, el paralelismo que hemos detectado entre los efectos anti tumorales de la infección con T. cruzi y aquellos causados por la inoculación de la TcCRT recombinante.

Perspectivas

Actualmente, buscamos definir en TcCRT un dominio mínimo que ejecute las propiedades antiangiogénicas y antitumorales de TcCRT, para su posterior prueba en neoplasias experimentales. También investigamos si el efecto antiangiogénico de la infección y de TcCRT provoca un estrés en las células tumorales, con consiguiente translocación de su CRT, captura de C1 y aumento de la inmunogenicidad tumoral.